Ese núcleo urbano se convirtió, con el tiempo, en la capital del Imperio mexica. El 13 de agosto de 1521, los mexicas fueron derrotados con la toma de la ciudad, a manos de los españoles y sus aliados indígenas al mando del conquistador castellano Hernán Cortés, acontecimiento que marcó el inicio de la época virreinal.
En 1535, se creó oficialmente el Virreinato de la Nueva España, y se estableció la nueva Ciudad de México encima de la antigua México-Tenochtitlan, reconocida por una cédula real, de 1545, como Muy Noble, Insigne, Muy Leal e Imperial Ciudad de México por Carlos I de España.32 En ese momento, fue declarada capital del virreinato, y funcionó a partir de entonces como centro político, financiero y administrativo de los territorios del Imperio español en Norteamérica, Centroamérica, Asia y Oceanía. El dominio español de esa época sobre la ciudad capital llegó a su fin cuando concluyó la guerra de independencia en 1821, con la entrada del Ejército Trigarante a la ciudad. El estatus de sede de gobierno fue ratificado en el Acta de Independencia del Imperio Mexicano, que la nombraba Capital del Imperio.
En 1823, con la proclamación de la Primera República Federal, terminó de manera oficial el Primer Imperio mexicano (1821-1823), y el 18 de noviembre de 1824, el Congreso decidió crear un Distrito Federal (es decir, una entidad distinta a los demás estados), para albergar los poderes Ejecutivo, Legislativo y Judicial en un territorio que no perteneciese a ningún estado en particular, a fin de evitar la hegemonía de un estado sobre los demás de la federación. Gracias a fray Servando Teresa de Mier y a algunas otras personas que apoyaron su causa, la Ciudad de México fue elegida como el lugar donde se concentrasen los poderes de la unión.
En la Ciudad de México, se encuentran enclavados cuatro de los 34 sitios Patrimonio de la Humanidad con los que cuenta el país: el Centro Histórico, Xochimilco, el Campus Central de la Ciudad Universitaria de la Universidad Nacional Autónoma de México y la Casa y estudio de Luis Barragán. En 1968, fue la primera ciudad de Latinoamérica y del mundo de habla hispana sede de unos Juegos Olímpicos.
La ciudad cuenta con la segunda mayor cantidad de museos (151) en el mundo, solo por debajo de Londres.